OFF LABEL

Off label és el terme que fem servir per aquells medicaments que es fan servir per altres usos que no han sigut els de la seva creació. Normalment es recepten diferent al que indica la seva etiqueta tan sols després d’haver fallat tots els mètodes de tractament tradicionals.

Als Estats Units

A les companyies farmacèutiques els està prohibit promocionar els seus productes per a usos clínics no expressament autoritzats. No obstant això la FDA, encarregada de supervisar l’anterior, no regula la pràctica mèdica i reconeix que els professionals poden considerar apropiat receptar un medicament per a un ús diferent del que va ser aprovat per l’agència. Vet aquí un cercle que no tanca. I com sempre que això passa, el cercle sol tancar d’una manera no virtuosa.

Les companyies farmacèutiques promocionen els seus productes, entre altres maneres, mitjançant informació distribuïda en avisos publicitaris que impacten directament al potencial consumidor, presentacions als metges, realitzades pels seus venedors qualificats, o fullets que els pacients poden rebre en els consultoris o farmàcies. En general, aquesta informació no hauria de diferir de la continguda en l’envàs del medicament, en l’etiqueta, o en aquesta fulla escrita amb lletres diminutes que acompanya habitualment al producte.

Als Estats Units, el mercat de medicaments més gran del món en l’actualitat, la FDA és l’agència encarregada de regular la promoció comercial de les medicines, de manera d’assegurar que els materials promocionals utilitzats siguin veraces i compleixin amb la normativa vigent.

De vegades ho fa. Un economista, segurament diria: “Depèn dels incentius i els riscos”. I sent realistes, els incentius de vegades poden semblar irresistibles: un augment en les vendes, significa majors utilitats per a les companyies i comissions i premis per als seus venedors; major quantitat de prescripcions d’un producte per part dels metges, pot significar una millor salut per als pacients, o també un nou joc de pals de golf, un seminari en un resort paradisíac amb totes les despeses pagades, o insòlits honoraris per una xerrada, per als metges. Però els riscos també poden ser alts. Amb quina freqüència els metges prescriuen medicaments per a usos diferents als expressament aprovats per la FDA? Aparentment amb molta, encara que no és tant el que se sap sobre això. L’any 2006, un estudi publicat a Archives of Internacional Medicine, basat en dades corresponents a prescripcions emeses a pacients que van visitar consultoris mèdics als EUA durant el 2001, va trobar-per a una mostra de 160 medicaments habitualment receptats pels facultatius-, que una de cada cinc vegades el medicament era indicat per a un ús no aprovat per la FDA, és a dir, en 150 milions d’oportunitats, alguns dels medicaments de la mostra havia estat receptat per a un ús “off-label”. L’estudi no va poder determinar característiques dels productes que servissin com predictors de la seva probable ús per a una indicació diferent de l’aprovada, excepte que l’ocurrència del fenomen era més freqüent en algunes àrees terapèutiques, com per exemple en medicacions cardíaques i anticonvulsives-un 46 % de les vegades, en ambdós casos respectivament. Finalment, el que no deixa de ser inquietant, els autors van concloure que en un 73% dels casos registrats d’ús “off-label”, hi havia molt poca-o cap-evidència científica perquè el metge optés per aquesta alternativa.

Com li ha anat a la FDA en la seua comesa de supervisió en la matèria? Aparentment no gaire bé. Fa poc més d’un any, la Government Accountability Office (GAO)-una altra vegada la “bête noire” de la FDA a l’atac-en una investigació que el Congrés li sol · licités sobre el tema – “oversight of the Promotion of Drugs for Off- label uses “-, va establir que la FDA no realitza activitats separades, específicament orientades a detectar la promoció” off-label “, que no pot revisar tot el material promocional causa de la seva volum, i que prioritza la revisió d’aquell amb major potencial de impacte sobre la salut humana. No obstant això, sosté la GAO, l’agència no prioritza la seva revisió d’una manera sistemàtica, sinó que el seu staff classifica grans volums de material i selecciona d’ells, algunes presentacions per a la seva revisió. De fet, l’informe aclareix que la FDA no té un sistema que rastregi consistentment la recepció i revisió dels materials presentats pels fabricants de medicaments. Un altre tipus d’esforços de vigilància o monitorització-per exemple, de les discussions entre els metges i els representants de vendes de les companyies-també són limitats, ja que les ocasions i llocs en què la indeguda promoció “off-label” pot ocórrer són innombrables.

La GAO resumeix d’aquesta manera els resultats de la supervisió realitzada per la FDA: “Durant els anys calendari 2003 al 2007, la FDA va despatxar 42 cartes reguladores en resposta a promocions ‘off-label’, exigint a les companyies farmacèutiques aturar la disseminació de promocions en infracció. A la FDA el va portar una mitjana de 7 mesos despatxar aquestes cartes, a partir dels primers esborranys. Addicionalment, les companyies que van ser citades per violacions més serioses, demorar una mitjana de 4 mesos a adoptar les accions correctives exigides. Si bé la FDA no va referir cap d’aquestes violacions al Departament de Justícia (DOJ) per imposar la llei, durant els anys calendari 2003 al 2007 la DOJ resoldre casos civils i criminals que involucraven, almenys parcialment, promoció ‘off-label’. Aquestes accions van ser iniciades a causa de violacions identificades per fonts diferents de la FDA, i van donar com a resultat 11 acords “.

Com són els “acords” als quals arriba la DOJ amb les companyies? Aparentment molt-però molt-costosos per a les empreses afectades. Preneu-vos per exemple el cas de Cephalon, que va haver de pagar US $ 425 milions per la promoció indeguda de Actiq, Provigil i Gabatril, o el d’Eli Lilly, que va desemborsar US $ 1415 milions a causa de la seva antipsicòtic Zyprexa. Ara va ser el torn de Pfizer, notícia que és comentada en major detall en una altra columna. Fent honor a la seva grandària, el de Pfizer és l ‘”acord” més gran en el seu tipus, en la història del DOJ: US $ 2.300 milions.

Alguns crítics sostenen que aquests pagaments-malgrat el impressionant de la seva magnitud-no són prou elevats com per dissuadir les companyies de transgredir les regulacions, si se’ls compara amb els ingressos percebuts per la venda dels productes la promoció ‘off -label ‘es qüestiona. Pot ser. Però a part del cost en imatge-que no és baix, encara que difícil d’estimar-i dels costos habituals en aquest tipus de negociació, cal considerar que la “multa” a pagar per Pfizer, per exemple, representa una mica més del 5 % del total de les vendes globals de l’empresa l’any passat. Això no es pot considerar poc, per a qualsevol estàndard que s’esculli per avaluar els costos-beneficis d’incórrer en la pràctica qüestionada.

No obstant això, els economistes dirien que no importa tant la magnitud del càstig, sinó el seu “valor esperat”, és a dir, el valor “nominal” del càstig ponderat per la probabilitat de ser detectat. S’adverteix cap a on apunta el raonament, oi? I si això fos així, tan important és per a la detecció una supervisió més efectiva per part de l’autoritat reguladora, com una major preocupació per transparentar els potencials conflictes d’interès que travessen transversalment a tots els agents de la indústria, de capità a patge. La major transparència en aquest assumpte fa més difícil l’ocurrència de comportaments allunyats de la norma, o el que és el mateix, més fàcil la seva detecció.

Els estudis durant molts anys han demostrat que la majoria dels metges no sempre saben sobre l’etiquetació detallada d’una droga, i si està aprovat el seu ús. Per contra, confien en els seus companys i el que es coneix com ”pràctiques comunitàries estandard” en els seus hàbits de prescripció.
En gran part és tot a causa de la publicitat que ha augmentat recentment.  Tot i així, la bona notícia és que el metge, actualment, és probable que sigui més cautelós sobre l’ús off-label i més proper amb la gent sobre quan una recepta està fora de l’etiqueta que en el cas de fa uns anys. De fet, molts experts estan cridant a la FDA i altres per proporcionar millor informació als metges i els consumidors amb què els ajudaran a distingir entre el bé l’ús no aprovat i mal ús off-label - sense haver de recórrer centenars d’estudis tècnics.

A Espanya

Un estudi de la SEFH assenyala que els productes considerats off-label són aquells que són antics, sense interès comercial; medicaments en àrees clíniques d’intensa investigació; medicament amb indicació terapèutica autoritzada allunyada del pacient real; medicaments desenvolupats sense interès comercial com ara bé, dexametasoma o ciclosporina. A Espanya, l’ús d’aquests medicaments està subjecte a la llei Real Decreto que determina que hi ha d’haver: una justificació clínica i dades científiques disponibles; col·laboració dels comitès farmacoterapèutics; intervenció per part de la AEMPS ( Agencia Espanyola de Medicaments i Productes Sanitaris) ; disponibilitat dels protocols; prohibició de la promoció.

Com es pot sol·licitar un producte off label? Doncs el que s’ha de fer en primer lloc és demanar l’autorització de l’AEMPS, telemàticament on hi consti: Informe clínic, evidència científica que sustenti l’ús del medicament per a la indicació terapèutica sol · licitada i omplir formulari de sol · licitud; i el consentiment informat del pacient o del seu representant, imprescindible abans de l’administració, encara que no formarà part de la sol · licitud d’autorització a l’Agència. El metge responsable del tractament haurà de justificar convenientment en la historia clínica, la necessitat de l’ús del medicament i informar al pacient dels possibles beneficis i riscos potencials, obtenint doncs el seu consentiment conforme a la llei 41/2002, de 14 de novembre. I també l’article 8 que diu que el pacient ha de donar el seu lliure consentiment. A Espanya està considerat com el dret a l’autodeterminació sobre el teu propi cos avalat pel Tribunal Constitucional.

Off Label

A Europa

En els últims anys a Europa hi ha hagut canvis. S’ha passat d’una medicina on el metge tenia el poder absolut, a una on el pacient pot prendre les seves pròpies decisions. S’ha passat a l’època dels drets de les persones. A Europa no està regulat l’off label, però hi ha requisits per determinar la financiació pública. França i Alemanya tenen uns protocols fets per les agencies reguladores; Holanda, està finançat sempre que hi hagi una evidencia científica; a Dinamarca, hi ha llibertat pel seu ús, però la responsabilitat recau en el metge. A Italia el pacient té dret a triar lliurement i a ser informat degudament. En cas contrari, tan si el metge no ha informat adequadament com si ha pres ell la decisió, aquest pot ser apel·lat per la Cort Suprema.

Alguns casos 

A Portugal, Alemanya, Àustria, Austràlia i Canadà s’han produït casos de persones que han perdut la visió després d’un tractament amb Avastin, receptatper solucionar-nar problemes de degeneració macular associada a l’edat (DMAE).Avastin és un producte dels laboratoris suïssos Roche, desenvolupat per al tractament del càncer de pit o de ronyó. Alguns oftalmòlegs van creure que podien utilitzar el medicament Avastin per a pacients amb degeneració macular, en lloc de prescriu-re un altre producte-moltmés car-de la també suïssa Novartis: Lucentis. Tots dos són fàrmacs del mateix tipus. Similars, però no iguals, fet que ha provocat conseqüències nefastes per a alguns pacients: pèrdua de la visió.

Un altre cas seria el tractament del trastorn bipolar. Aquí s’explica una mica els efectes secundaris que pot tenir fer servir un producte off label.  Carbamazepina (Tegretol): a causa de la seva aparent eficàcia com estabilitzadora de l’humor, Tegretol ha passat a ser l’opció de tractament de primera línia, tot i que la FDA no l’ha aprovat per al tractament del trastorn bipolar. Els efectes secundaris que s’observen amb més freqüència en prendre Tegretol inclouen sequedat de la boca i gola, restrenyiment, problemes per orinar, disminució del sentit del gust, marejos, somnolència, inestabilitat motora, falta de gana,nàusees, vòmit, indigestió i diarrea . En algunes persones també s’ha observat poca traça, vista doble, excés de líquid en els teixits o cavitats del cos, erupcions cutànies i complicacions cardiovasculars. A més, hi ha la possibilitat que es presentin efectes secundaris adversos que posin en perill la vida, com la disminució dels glòbuls sanguinis que combaten infeccions i prevenenhemorràgies. El medicament també pot tenir interaccions negatives si s’usa amb Prozac, Luvox i liti. A més, no s’ha de prendre amb inhibidors de lamonoaminooxidasa (inhibidors de MAO). No s’ha de prendre durant l’embaràs olactància (moment en què les glàndules mamàries són estimulades per produirllet). Finalment, s’ha de fer notar que és obligatori controlar periòdicament el nivell sanguini i fer-se proves freqüents de la funció hepàtica, ja que la carbamazepina indueix enzims en el fetge. Quan es combina amb altres fàrmacspoden ocórrer diverses interaccions adverses.

Les notícies també de tant en tant descobreixen quelcom potencialment perillós d’off label. Al novembre de 2006, The Wall Street Journal explicava la història d’Actiq (fentanil), un poderós narcòtic analgèsic disponible com una pastilla oral per a una acció més ràpida. El medicament va ser aprovat fa nou anys per al seu ús en el tractament del dolor intens del càncer. Però l’article documentat deia que el primer semestre de 2006 metges especialistes en càncer representava només l’u per cent de les prescripcions  a les farmàcies al detall.
A més, una segona font citada per The Wall Street Journal va trobar que entre juny de 2005 i octubre de 2006, una mostra representativa dels metges prescrits Actiq off label del 80 per cent de les vegades, principalment per al tractament de la migranya i el dolor d’esquena. Un article separat el març de 2007 a la publicació especialitzada Notícies Med Ad cita una altra anàlisi-sistema de Actiq – un estudi de 95 persones que van rebre una recepta de Actiq entre abril i juny de 2005 a través d’un pla de salut en el Medi Oest. Només 21 tenien un diagnòstic de càncer o la SIDA.
El fabricant de Actiq (Cephalon) està sent investigat per l’Oficina de la FDA d’Investigacions Criminals, l’Oficina del fiscal dels EUA a Filadèlfia, i el general de Connecticut advocat per possible promoció i comercialització dels usos off-label de la droga. Comptes dels mitjans de comunicació també han revelat els efectes potencialment perillosos fora de l’etiqueta l’ús de tres medicaments aprovats per tractar l’anèmia en pacients amb càncer sotmesos a la quimioteràpia (que la quimioteràpia causa anèmia); aquest ús redueix la necessitat de transfusions de sang potencialment perilloses. No obstant això, molts doctors estaven receptant els medicaments – Aranesp, Epogen i Procrit – per tractar l’anèmia causada per càncer en si mateix, i perquè pensaven que els fàrmacs que milloren els nivells dels pacients de l’energia.

Què passa amb la població vulnerable com el nens? 

La majoria dels medicaments receptats són aprovats amb la prova de nul o molt limitat en nens o adolescents menors de 18 anys. Com a resultat, la gran majoria dels fàrmacs que estan aprovats per tractar malalties i condicions que principalment afecten els adults es prescriuen off label quan un metge decideix utilitzar per tractar a un nen o adolescent.
Reconeixent que es tractava d’una situació utòpica, el Congrés en la dècada de 1990 va aprovar una llei que va concedir sis mesos de vida de les patents per als medicaments de marca que també va ser provat en persones menors de 18 anys d’edat. Les companyies farmacèutiques poden realitzar aquestes proves abans que un fàrmac sigui presentat a la FDA per a la seva aprovació, o després.
Si una empresa percep un ús considerable potencial de la droga en els joves (per exemple, amb un antibiòtic), pot fer les proves abans d’enviar la droga per a la seva aprovació. Però la majoria de les vegades les empreses es remunten a la FDA amb les proves en nens abans que un medicament sigui aprovat.
Per tant, la situació, encara que millor, segueix sent inferior a l’ideal. I molt ús de medicaments en nens i adolescents off-label. Això inclou l’ús dels medicaments quan els nens estan hospitalitzats. En un estudi recent en els hospitals 31 nens de tot el país, els investigadors van trobar que quatre de cada cinc pacients van rebre almenys un medicament off label. Els més àmpliament prescrits van ser els analgèsics com la morfina, que no estan específicament aprovat per al seu ús en nens.
Els pares cal que estiguin molt atents si als seus fills se’ls prescriuen fàrmacs per a les malalties de salut psiquiàtrica o mental, com depressió o trastorn d’hiperactivitat. Aquests medicaments es prescriuen amb freqüència off-label per a adults i nens, i els estudis han trobat que tenen efectes secundaris potents i úniques en nens i adolescents que no tenen en els adults. En qualsevol moment si se li dóna al seu fill una recepta, sempre s’ ha de preguntar si és per a un ús aprovat o un ús off-label.

Conclusions

El problema que hi ha amb aquests productes com bé s’explicitava en el punt dels EUA, és el fet que actualment no hi ha una regulació forta d’aquests productes que poden tenir un dany potencial en la salut de les persones. La humanitat ens diu que sovint ens regim per codis menys ètics amb l’afany de lucrar-nos, però no podem permetre que en una cosa tan important com la vida de les persones puguem ser tan cínics. Tenim dret a la vida. És per aquest motiu que seria important començar a iniciar un debat sobre això, us animo a fer-ne difusió a la xarxa i arreu. Cal que la Unió Europea es plantegi una regulació més seriosa d’aquests medicaments.  Com bé expressava Marc Guerrero en un article a l’ABC, en un moment com l’actual, en què la crisi econòmica està assotant a la majoria de població sovint aquests medicaments es fan servir no perquè no hi hagi alternativa sinó perquè són més barats. I és un risc, sobretot pels sectors més vulnerables com serien les embarassades, els nens o ara bé els ancians. Cal establir i marcar qui serà el responsable de les possibles conseqüències que es puguin derivar d’aquests tractaments. Si bé és cert que entre retallades i crisi tot ho propensa encara més.

Bibliografia

CÁCERES, Carlos. Article ”Marketing y prescripciones off label”, al diari digital CST BRIEF, 14/09/09

GUERRERO, Marc. Article ”La batalla europea de los fármacos”, al diari ABC, 20/09/11

MONTERO, Dolores. Estudi ”Acceso de medicamentos en circunstancias especiales”, publicat per la SEFH

Estudi ”Nuevas opciones para el tratamiento del Trastorno Bipolar”. NAMI Organization.

Estudi ”Perfil clinico de los pacientes Stent”, publicat a GENCAT.

Estudi ”What is Off Label Drug Use?”, publicat a Cancer.org

Article ”Off Label Information Sheet”, publicat al web de la FDA.

Estudi ”Off Label Drug Use”, publicat a Consumerreports.org